Ras-MAPK信號通路的失控發(fā)生于多種腫瘤的早期演進過程中與時俱進，并且也是很多腫瘤抗藥性的內(nèi)在原因不久前。Ras-MAPK信號通路的持續(xù)性異常激活常由于K-Ras激酶的突變導致。然而不斷發展，Ras激酶長期以來被認為是“不可成藥”蛋白積極影響，即便在體外實驗中起作用的藥物，一旦到了體內(nèi)也常常會失效緊密協作。這嚴重降低了Ras作為藥物靶點的潛力越來越重要。

在Ras-MAPK信號通路中，K-Ras可穩(wěn)定RAF信號傳導復合物發揮重要作用，從而提高RAF激酶的活性醒悟。另一方面，假酶的一種——Ras激酶抑制蛋白（KSR）作為一種支架蛋白，通過結(jié)合RAF及其底物蛋白MEK激酶能運用，也可穩(wěn)定RAF信號傳導復合物達到，從而進一步活化Ras-MAPK信號通路。

不過KSR對于Ras-MAPK信號通路的作用不僅僅是激活不可缺少。當K-Ras由于發(fā)生突變而異撑畈l展；罨瘯r，如果KSR也發(fā)生突變積極回應，部分的KSR突變則會反過來抑制異持匾?；罨耐蛔僈-Ras，具備了抑癌的潛力多種場景，而不會影響正常的K-Ras多元化服務體系。因此，我們是否可能改變KSR的特性擴大公共數據，即便在沒有發(fā)生突變的情況下深度，使其得以抑制突變的K-Ras，從而間接地為持續(xù)異常激活的Ras-MAPK信號通路“降溫”核心技術體系，達到抗癌的效果呢開拓創新？

zui近，西奈山醫(yī)學院的科學家們就受此啟示必然趨勢，開發(fā)出了可改變正常KSR特性促進善治，使其能夠像上述KSR突變體那樣靶向抑制突變型K-Ras的小分子化合物。這一成果發(fā)表于zui近的《Nature》期刊上多樣性。

研究者發(fā)現(xiàn)發揮效力，這些使得KSR具備抑癌能力的突變多發(fā)生于該蛋白上的ATP結(jié)合區(qū)域附近，并推測這些位點可能在KSR結(jié)合RAF與MEK激酶的過程中發(fā)揮重要角色明顯。在此基礎(chǔ)上指導，他們發(fā)現(xiàn)了一類可與ATP競爭結(jié)合KSR，并改變其構(gòu)象的小分子充分。這些小分子可使KSR傾向于結(jié)合MEK規則製定，而不再去結(jié)合RAF，進而使得KSR在體外細胞系實驗中表現(xiàn)出抑制突變K-Ras活性的能力優化服務策略。

▲APS-2-79結(jié)構(gòu)（圖片來源：《Nature》）

APS-2-79是上述小分子中的一個典型代表關規定。結(jié)構(gòu)分析顯示，它與KSR的結(jié)合可將后者固定在一個非活性的狀態(tài)兩個角度入手，使其無法再結(jié)合RAF和激活MEK建強保護，從而阻遏了Ras-MAPK信號通路的活動。

體外實驗顯示生產效率，APS-2-79本身并不能抑制帶有KRAS突變的癌細胞使命責任，但是能夠加強MEK抑制劑藥物（包括已批準上市的trametinib）對上述細胞的殺傷效果效果。這顯示出APS-2-79與多種Ras-MAPK通路抑制劑聯(lián)合使用以治療癌癥的潛力。

▲文章通訊作者Arvin C. Dar教授

“KSR屬于一個相當大的蛋白質(zhì)家族合規意識，不僅與癌變有關(guān)密度增加，還涉及到其他很多疾病的發(fā)生，”文章通訊作者Arvin C. Dar教授表示：“目前還沒有人想到怎樣才能充分挖掘這類重要治療靶點的潛力創新內容。我們的研究揭示了調(diào)節(jié)KSR活性作為一整套全新癌癥療法的可能性機遇與挑戰。”