近年來(lái)管理，隨著腫瘤免疫調(diào)控機(jī)制的逐漸清晰和基因改造技術(shù)的不斷提高，腫瘤免疫治療領(lǐng)域得到了發(fā)展能力建設。從非特異性免疫刺激劑到腫瘤疫苗敢於挑戰，再到針對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷的單克隆抗體和過(guò)繼細(xì)胞免疫治療，一項(xiàng)項(xiàng)創(chuàng)新免疫治療技術(shù)為人類抵抗腫瘤提供了更多的武器建立和完善，也讓那些屢戰(zhàn)屢敗的臨床醫(yī)生和科學(xué)家們重拾了信心。尤其是近5年參與水平，隨著免疫檢查點(diǎn)單抗藥物與CAR-T細(xì)胞免疫治療的崛起大型，免疫治療的概念越來(lái)越深入人心，療效也逐漸獲得認(rèn)可明確相關要求，甚至被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為重要意義，是腫瘤治療領(lǐng)域前景及zui有可能治愈癌癥的方向。

1深化涉外、腫瘤免疫療法發(fā)展歷程

其實(shí)體系，免疫療法早就被醫(yī)學(xué)界廣泛的普及使用，在腫瘤治療領(lǐng)域開展試點，也有著100多年的歷史攜手共進。早在1893年，Coley意外發(fā)現(xiàn)術(shù)后化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退推進一步，可以說(shuō)經過，揭開了腫瘤免疫療法的序幕簡單化；不過(guò)，在當(dāng)時(shí)明確了方向，腫瘤免疫療法并未因此而得到廣泛的關(guān)注系統性，直到1991年，Weissman報(bào)道了CIK細(xì)胞抗腫瘤的療效評(píng)估單產提升，使人們將目光聚集到了腫瘤免疫療法傳遞；到了2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)*DC疫苗上市勞動精神，腫瘤疫苗開始在腫瘤免疫療法領(lǐng)域*開展攻關合作；再之后，CTLA-4抗體Ipilimumab以及PD-1抗體Pembrolizumab良好、Nivolumab的相繼上市逐步顯現，讓腫瘤免疫療法*成為熱勁十足的研發(fā)熱點(diǎn)！

圖一：腫瘤免疫治療歷史大事件

2引領、火火火的抗體治療

*自動化裝置，在抗腫瘤免疫過(guò)程中，T細(xì)胞作為核心執(zhí)行者應用前景，首先被T細(xì)胞受體介導(dǎo)的抗原識(shí)別信號(hào)激活有很大提升空間，同時(shí)眾多的共刺激信號(hào)和共抑制信號(hào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)，這些抑制信號(hào)即為免疫檢查點(diǎn)首次。“聰明”的腫瘤細(xì)胞往往可以通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制T細(xì)胞激活可能性更大，從而逃避免疫殺傷。因此搖籃，免疫檢查點(diǎn)的抑制劑如CTLA-4抑制劑以及PD-1抑制劑得到了人們的廣泛關(guān)注技術，且目前已彰顯療效！

所謂CTLA-4推動，全稱為“細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4”相對較高，其抑制性通路可對(duì)T細(xì)胞的活化具有抑制作用，正常情況下信息，T細(xì)胞的激活依賴于*信號(hào)(抗原抗體復(fù)合物的形成)和第二信號(hào)(B7介導(dǎo)的活化細(xì)胞)雙活化相關，而CTLA-4與B7結(jié)合將產(chǎn)生抑制性信號(hào)并抑制T細(xì)胞活化。

圖二：抗CTLA-4的作用機(jī)制示意圖

而PD-1豐富內涵，即“程序性死亡受體-1”生產效率，是活化的T細(xì)胞表達(dá)的另一種關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)受體，腫瘤細(xì)胞通過(guò)對(duì)PD-1通路的利用來(lái)逃脫免疫系統(tǒng)適應性，從而引起腫瘤特異性T細(xì)胞的失能節點。T細(xì)胞表面的PD-1會(huì)在外周與腫瘤細(xì)胞或基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的PD-1配體PD-L1或PD-L2結(jié)合，發(fā)揮抑制作用，從而逃避免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除支撐作用。所以研學體驗，抑制PD-1與PD-L1的結(jié)合，可以增加T細(xì)胞的免疫反應(yīng)最為突出，從而提高抗腫瘤活性落實落細。

3、過(guò)繼細(xì)胞免疫治療~風(fēng)口浪尖的CAR-T

近些年高效化，過(guò)繼細(xì)胞免疫治療爭(zhēng)議較大高品質，尤其是“魏則西事件”，一度將過(guò)繼細(xì)胞免疫療法推到了風(fēng)口浪尖支撐能力，當(dāng)然資源優勢，對(duì)該領(lǐng)域了解的“吃瓜群眾”都深知，業(yè)內(nèi)人士對(duì)于過(guò)繼細(xì)胞免疫療法是注入了多少的期待特征更加明顯！

所謂過(guò)繼細(xì)胞免疫治療估算，是指通過(guò)回輸體外培養(yǎng)擴(kuò)增的有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的腫瘤治療方法的可能性。其中不要畏懼，利用基因改造技術(shù)表達(dá)腫瘤特異性嵌合抗原受體的T細(xì)胞(CAR-T細(xì)胞)治療技術(shù)發(fā)展迅速，顯示出良好的靶向性問題、殺傷活性和持久性逐漸顯現，為過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療提供了新的有效解決方案。*代CAR-T細(xì)胞是將免疫球蛋白樣scFv和FcεRI受體(γ鏈)或CD3復(fù)合物(ζ鏈)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域融合形成嵌合受體系統穩定性。由于T細(xì)胞的*活化有賴于雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用拓展基地，其中第二信號(hào)為協(xié)同刺激信號(hào)，通過(guò)CD28+/B7等重要的共刺激分子實力增強，促進(jìn)IL-2合成體系流動性，并使T細(xì)胞充分活化及免于凋亡。因此帶來全新智能，第二和第三代CAR在嵌合受體上加上如CD28+實現了超越、CD134+和CD137+等共刺激分子以提高T細(xì)胞的細(xì)胞毒性、增殖活性更優質，維持T細(xì)胞應(yīng)答，延長(zhǎng)T細(xì)胞存活時(shí)間等推進高水平。近年來(lái)CAR-T細(xì)胞技術(shù)在白血病脫穎而出、黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤治療中均顯示出良好的效應(yīng)生產創效。

4結構、不得不提的幾個(gè)單抗藥物

Ipilimumab

Ipilimumab，是*個(gè)用于免疫檢查點(diǎn)抑制的單抗，用于晚期黑色素瘤的二線治療能力建設。2011年3月獲FDA批準(zhǔn)模樣，2011年7月獲歐洲EMA批準(zhǔn)，由百時(shí)美施貴寶在美國(guó)和歐洲市場(chǎng)銷售服務，商品名為Yervoy狀態。作為*可明確延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者生命的藥物，Ipilimumab通過(guò)與CTLA-4結(jié)合阻斷CTLA-4與其配體相互作用指導，增加T細(xì)胞的活化和增殖廣泛認同，使人體自身免疫系統(tǒng)識(shí)別、定位并作用于黑色素瘤流動性，可顯著提高晚期黑色素瘤患者的存活率鍛造，有效延長(zhǎng)生命期3.5個(gè)月。2014年持續創新，Ipilimumab銷售額達(dá)到13億美元改善，而2015年銷售額有所下滑，為11.3億美元協調機製。

Pembrolizumab

Pembrolizumab信息化，由默沙東研發(fā)，是*個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的PD-1阻斷抗體高質量。憑借初步臨床證據(jù)證明其可以提供與現(xiàn)有治療藥物相比的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展充分發揮，Pembrolizumab同時(shí)獲得了FDA的快速通道、優(yōu)先審評(píng)管理、突破性治療藥物和孤兒藥資格設計。2014年9月，根據(jù)腫瘤的應(yīng)答率和應(yīng)答的持久性改進措施，F(xiàn)DA通過(guò)加速批準(zhǔn)程序批準(zhǔn)其用于接受Ipilimumab單抗療法后不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療就此掀開。毫無(wú)懸念，Pembrolizumab又于2015年7月獲歐洲EMA批準(zhǔn)今年，2016年9月獲日本PMDA批準(zhǔn)上市穩步前行，并由默沙東在美國(guó)、歐洲和日本市場(chǎng)銷售動手能力，商品名Keytruda逐步改善。由于剛上市不久，2015年的銷售額不到6億美元提升。

Nivolumab

Nivolumab大大提高，由小野制藥(Ono)和百時(shí)美施貴寶聯(lián)合研發(fā)，zui初于2014年7月獲日本PMDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤患者研究成果，同年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤患者取得了一定進展，2015年被FDA擴(kuò)展批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌，成為了*以PD-1為靶點(diǎn)的肺癌免疫療法藥物。而且增多，Nivolumab在獲得批準(zhǔn)上市的過(guò)程中活動上，也被FDA分別授予突破性治療藥物資格、優(yōu)先審評(píng)資格和孤兒藥資格進一步推進。該藥物由小野制藥和百時(shí)美施貴寶在美國(guó)導向作用、歐洲、日本共同銷售示範推廣，商品名為Opdivo堅持好。銷售額方面，同樣由于剛剛上市不久大幅增加，2015年銷售額不到10億美元特性。

5、腫瘤免疫治療的優(yōu)劣勢(shì)

相比而言等特點，手術(shù)對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤的無(wú)能為力建言直達、放化療對(duì)正常組織細(xì)胞的殺傷以及靶向藥物的易耐藥，免疫療法通過(guò)增強(qiáng)患者自身免疫力來(lái)治療腫瘤則具有反應(yīng)快將進一步、副作用低等特點(diǎn)充分發揮，且機(jī)體免疫系統(tǒng)具有良好的記憶型免疫機(jī)制，在防止腫瘤復(fù)發(fā)上具有顯著優(yōu)勢(shì)成就。

國(guó)內(nèi)目前臨床應(yīng)用比較普遍的是非特異性免疫細(xì)胞治療重要方式，如CIK、DC-CIK或NK細(xì)胞系統。這類細(xì)胞作為機(jī)體天然免疫的*道免疫防線細(xì)胞非常重要，雖其特異性殺傷作用可能不及CAR-T、TCR-T這些特異性的免疫細(xì)胞快速迅猛空間廣闊，但在經(jīng)過(guò)10多年超過(guò)10萬(wàn)人次腫瘤患者的應(yīng)用營造一處，這些非特異細(xì)胞在降低腫瘤切除術(shù)后復(fù)發(fā)率、提高對(duì)化療反應(yīng)的耐受性知識和技能、改善生活質(zhì)量取得顯著成效、延長(zhǎng)帶瘤生存期等方面發(fā)揮著一定的積極作用。但對(duì)復(fù)發(fā)實現、難治性腫瘤的療效于少量典型病例不容忽視，缺乏前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐服務體系。除此之外說服力，腫瘤免疫療法不足之處還有，PD-1抗體和CTLA-4抗體的聯(lián)合使用還容易造成自身免疫過(guò)度應用領域，腫瘤細(xì)胞基因組的不穩(wěn)定性也容易形成腫瘤異質(zhì)性等等保持競爭優勢。總的來(lái)看發展機遇，腫瘤免疫療法雖進(jìn)展較快長效機製、優(yōu)點(diǎn)較多，但若想真正的大規(guī)模用于臨床全技術方案，還需要做很多很多的科研工作分享！

參考文獻(xiàn)：

1. 張秀麗，仝瑩瑩信息化，張蓮方式之一，等.腫瘤免疫治療新進(jìn)展及面臨挑戰(zhàn)[J].癌癥進(jìn)展，2016新型儲能，14(2)：129.

2. 錢其軍.腫瘤免疫治療何去何從：多角度的換位思考[J].中國(guó)腫瘤生物治療雜志創新能力，2016，23(3)：308.

3. Umemoto Y範圍， Okano S求得平衡， Matsumoto Y， et al. Prognostic impact of programmed cell death 1 ligand 1 expression in human leukocyte antigen class I-positive hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy[J]. Gastroenterol空間廣闊， 2015至關重要， 50(1)：65-75.

4. JeremyC，XIE W服務品質，CharlesZ的發生，et al.Immunotherapy and cell therapy for cancer[J]. Chin J Pharmacol Toxicol，2016影響，30(2)新的動力，87.

5. 部分?jǐn)?shù)據(jù)、資料來(lái)源于藥渡網(wǎng).