一新技術、靶向治療

分子靶向藥物近改變了整個血液病的治療模式上高質量，"基礎研究轉化——根據(jù)分子靶點醫(yī)療"的路徑了當代醫(yī)學發(fā)展共創輝煌。急性髓系白血病（AML）中FLT3抑制劑多種、慢性淋巴細胞白血矂撔履芰?。–LL）中BCL-2抑制劑置之不顧、急性早幼粒細胞白血病（APL）砷劑耐藥機制等是近一年zui受矚目的血液學進展薄弱點。

1．自20世紀90年代覆蓋範圍，蒽環(huán)類藥物及"7+3方案"統(tǒng)領了AML的治療，包括克拉屈濱等新化療藥物的應用未帶來本質(zhì)性突破積極性。新一代測序技術鎖定十余種高頻AML突變基因奮勇向前，F(xiàn)LT3抑制劑從實體瘤跨界應用，成為近年AML新藥核心焦點實施體系。FLT3-ITD突變可見于30% AML患者組建，因較高復發(fā)率和復發(fā)后低緩解率成為AML預后不良標志。

*代FLT3抑制劑索拉菲尼（Sorafenib ）效果較好，第二代Quizartinib聯(lián)合化療將難治重要的意義、復發(fā)AML挽救治療反應率由10%~20%提高到30%~54%，但造血恢復困難且3個月內(nèi)復發(fā)率仍超過50%等多個領域；而在初治AML中療效尚存爭議：如德國SORAML研究顯示Sorafenib聯(lián)合化療組與對照組3年無事件生存（EFS）率分別為40%及22%再獲；目前zui大宗的FLT3+ AML臨床研究中，F(xiàn)LT3應用擴展、C-kit等多重激酶抑制劑米哚妥林（Midostaurin）可以改善5年EFS和總生存（OS）率體驗區；但也有臨床試驗提示Sorafenib未能改善生存，推測高齡患者不良反應使其獲益減少活動上。鑒于D835點突變及FLT3-TKD耐藥是上述抑制劑失效的重要原因有望，F(xiàn)LT3-ITD/TKD雙效抑制劑如Crenolanib和Gilteritinib被寄予厚望，初步結果顯示有望獲得更高的*緩解率導向作用，但對于前代FLT-3抑制劑無效患者挽救治療效果尚不明確顯示。

對于其他高頻突變，針對IDH的抑制劑如AG-221等處理方法，在難治重要作用、復發(fā)AML患者中總體有效率為30%~40%，BCL-2習慣、DOT1L抑制劑則更低充足，尚未展現(xiàn)出突破優(yōu)勢。綜上的積極性，考慮到AML為復雜的多基因驅動疾病綠色化發展，且克隆演變?nèi)菀自谳^短時間內(nèi)導致耐藥，AML分子靶向藥物目前作為爭取異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）機會的"橋梁"作用更為肯定不久前，也適合在移植后進行維持治療研究用上了。

繼BTK激酶抑制劑依魯替尼（Ibrutinib）和PI3Kδ抑制劑idelalisib后，BCL-2抑制劑Venetoclax （ABT-199）成為CLL治療的又一新藥能力建設，聯(lián)合利妥昔單抗對于難治關註、復發(fā)CLL總體緩解率約80%，雖然腫瘤溶解綜合征發(fā)生率較高無障礙，但側面提示其較強的抗腫瘤活性連日來。目前Venetoclax已經(jīng)FDA批準用于17p-/TP53mut的難治、復發(fā)CLL認為。

相對異質(zhì)性較強的AML系統、APL等單基因驅動血液腫瘤焦點更為明確。砷劑聯(lián)合維甲酸已成為APL標準一線治療重要意義，*率達90%以上交流等。一線治療效果欠佳患者再用砷劑療效較差，新一代測序技術逐漸發(fā)現(xiàn)系列PML-RARA融合基因新的突變位點規劃，體外實驗提示PML-RARA融合基因點突變的生物學功能存在差異提高，進而導致砷劑對PML-RARA融合蛋白的命運產(chǎn)生不同影響，為克服砷劑耐藥奠定基礎進入當下。

對于BCR-ABL陽性血液惡性腫瘤紮實，靶向T315I突變的三代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）不出意外地在Ph+急性淋巴細胞白血病（ALL）中展示出很強的誘導分子學緩解能力保持競爭優勢，但長期應用仍缺乏循證醫(yī)學證據(jù)進行培訓。在CML-CP患者管理中，標準劑量400 mg的伊馬替尼治療越來越受到二代TKI及800 mg伊馬替尼挑戰(zhàn)完成的事情。同時越來越多的患者在生存之外對生活質(zhì)量提出了更高要求物聯與互聯，對于育齡婦女患者，如何兼顧療效和生育愿望改造層面，成為近期CML治療討論熱點供給。

在這個分子靶向新藥輩出的時代，一方面需要更多轉化研究發(fā)掘新靶點經驗分享，另外重要的一方面則是分子新藥如何規(guī)范應用解決方案。化療時代的危險分層經(jīng)驗是否能保持常青，繼續(xù)用于指導新藥上高質量？如何根據(jù)患者危險分層實現(xiàn)藥物選擇"組合" 一站式服務？劑量、療程如何避免千篇一律深入交流，根據(jù)微小殘留惨I作用。∕RD）實現(xiàn)分層、個性化臺上與臺下？新藥如何與HSCT等治療實現(xiàn)"強強聯(lián)手" 用的舒心？這些焦點問題都亟需嚴謹?shù)那罢靶?/span>臨床試驗予以解惑。

二集聚效應、免疫治療

細胞治療集成、單克隆抗體、免疫檢查點療法等免疫治療策略的更新升級成為血液惡性腫瘤患者治療手段互動講。

1．細胞治療：

嵌合抗原受體T細胞（Chimeric antigen receptors T cell穩定性，CAR-T）通過基因改造患者自身T細胞實現(xiàn)對腫瘤相關抗原特異性識別，使效應T細胞充分發(fā)揮抗腫瘤作用飛躍，是目前細胞治療的焦點更高效。

CAR-T發(fā)展的兩個核心問題為殺傷持久性和靶向性。CAR-T技術的升級為更持久的作用時間奠定基礎：*代CAR-T由抗體scFv段直接鏈接T細胞受體CD3ζ胞內(nèi)信號信號域重要部署，但因缺乏共刺激信號而殺傷力有限具體而言；第二代CAR-T和第三代CAR-T在此基礎上分別增加了單個或兩個共刺激信號域（CD28/4-1BB以及CD27 /ICOS/OX40）達到增強CAR-T增殖、分泌細胞因子和腫瘤殺傷能力的效果智慧與合力；的第四代CAR-T可表達細胞因子或共刺激分子喜愛，如攜帶T淋巴細胞的第三信號分子——IL-12，可逆轉被耗竭的腫瘤浸潤性T淋巴細胞并招募NK細胞開放要求，克服腫瘤免疫抑制微環(huán)境增強療效向好態勢。靶向CD19抗原的B系血液惡性腫瘤迄今仍為CAR-T技術的主戰(zhàn)場，針對難治復發(fā)ALL-B的系列臨床試驗取得高達70%~90%的緩解率記得牢，CTL019也因此獲得FDA突破性藥物認證註入了新的力量；靶向多發(fā)性骨髓瘤BCMA抗原的臨床試驗在安全性和有效性上取得初步進展，靶向髓系CD33更多可能性、CD123抗原去創新，以及泛白血病基因WT-1的CAR-T臨床試驗仍在進行中。

目前CAR技術仍有一定局限性尚待解決：如誘導緩解持續(xù)時間仍較短緊迫性，缺乏長期生存數(shù)據(jù)結構；患者疾病狀態(tài)下T細胞難堪重任，基因改造減少免疫原性的健康供者來源CAR-T高效、ips誘導產(chǎn)生CAR-T溝通協調、擴增淋巴祖細胞來源CAR-T哪種更適合臨床應用要素配置改革，如何降低工具病毒潛在風險？新一代測序發(fā)現(xiàn)新靶點有助于應對腫瘤脫靶現(xiàn)象以及降低CAR-T對正常免疫系統(tǒng)的影響保障性？

其他細胞治療帶動產業發展，如CAR-NK、靶向WT-1的DC疫苗持續發展、微移植等也通過前期臨床試驗逐漸嶄露頭角必然趨勢，值得在未來一段時間關注促進善治。

2．單克隆抗體：

針對淋巴系統(tǒng)的CD20擴大、CD30單抗，針對髓系的CD33共軛單抗發揮效力、針對漿細胞的CD38單抗是近年來焦點治療靶標新格局，抗體-藥物共軛（ADC）及雙特異抗體（Bispecific antibodies，BiTE）技術進一步增強了單克隆抗體的療效安全鏈。

Graall-R2005臨床試驗結果對于CD20陽性顯示、Ph染色體陰性的前體急性B淋巴細胞白血病具有重要意義，針對CD20抗原的利妥昔單抗（Rituximab）聯(lián)合化療與單獨化療對照組相比真正做到，2年累積復發(fā)率（CIR）低科普活動，2年EFS率（65%對52%）、OS率（71%對64%）顯著優(yōu)于對照組強化意識。已在淋巴瘤領域取得支柱地位的利妥昔單抗有望改變ALL的治療模式長期間，也為第二代CD20單抗及CD22、CD19單抗現場，乃至CD3/CD19雙抗等新藥在該領域應用奠定基礎高端化。

針對髓系白血病的抗原，如CD33探討、CD123的非共軛抗體一直未能改善AML和APL患者預后不負眾望，針對CD33的人源化共軛抗體（GO單抗）也因療效有限在2010年退市。隨著高細胞毒物質(zhì)與連接子技術升級調解製度，如GO單抗的繼任者SGN-CD33A和IMGN779精準調控，已經(jīng)在難治復發(fā)AML的Ⅰ期臨床試驗中取得令人鼓舞的效果。CD33/CD3和CD123/CD3 BiTE以其雙親附活性促細胞毒性T淋巴細胞殺傷應用的因素之一，在體外試驗中展現(xiàn)出強大的抗AML能力并進入Ⅰ期臨床解決。

針對漿細胞CD38的單抗Daratumumab 2015年獲得FDA加速審批上市，成為多發(fā)性骨髓瘤（MM）領域人源化抗體類孤兒藥善於監督。Daratumumab對于來那度胺和蛋白酶體抑制劑耐藥的MM患者的有效率達29%~36%集成技術，緩解作用時間持久，不良反應小更合理，有望未來在初診MM患者中發(fā)揮更為重要的作用適應能力。

3．免疫檢查點治療：

靶向T細胞負性共刺激信號從而喚醒抗腫瘤免疫的檢查點治療（Check point therapy）在惡性血液病中逐漸嶄露頭角。在多種實體瘤的挽救治療中取得良好療效的PD-1抗體（如Nivolumab、Pembrolizumab防控、Pidiluzumab）及PD-L1抗體MEDI4736在AML成效與經驗、MM等多種血液系統(tǒng)腫瘤體外研究中已展現(xiàn)很強的抗腫瘤能力，有望與化療堅實基礎、細胞治療稍有不慎、HSCT實現(xiàn)"強強聯(lián)手" ，尤其是HSCT中如何應用檢查點治療但不增加移植物抗宿主驳鹊?。℅VHD）風險成為近期研究焦點最為顯著。

上述免疫治療將成為近期血液病學發(fā)展的持續(xù)熱點，并有可能與HSCT逐漸融合規定、殊途同歸環境，成為惡性血液病的主流療法。

三高質量、單倍體HSCT

在新藥輩出的時代相對簡便，HSCT仍為諸多血液病有效乃至*的治愈方案，同時涌現(xiàn)的分子靶向藥物及免疫療法成為HSCT重要"加分項" 流程。

如何實現(xiàn)"人人都有供者"一直是血液腫瘤診療焦點合作，而單倍體移植則是這其中zui為重要的解決方案。以抗胸腺細胞球蛋白和粒細胞集落刺激因子為基礎的"北京方案" 深刻變革、以移植后環(huán)磷酰胺為基礎的"巴爾的摩"方案和以體外分選全部/部分去除T細胞為基礎的"去T方案"是三大主流單倍體移植模式結論，其中北京方案占據(jù)50%以上份額，在GVHD防治著力增加、供者選擇等方面取得系列進展智能化。

通過移植物組分中細胞組分預測急性GVHD (aGVHD）風險，北京大學前瞻隨機對照研究結果顯示根據(jù)風險分層可以使高翁幚?；颊遖GVHD發(fā)生率降至與低谓ㄔO；颊咚剑辉黾訌桶l(fā)風險助力各行，充分體現(xiàn)了"醫(yī)學"的診療思路前來體驗。而在移植前通過供受者關系，供者來源特異性的抗體（DSA）確定性，NK細胞受體（KIR）等供者選擇方法可以進一步降低GVHD更加廣闊、復發(fā)風險。

單倍體移植的普及也為移植技術之間的對比帶來了可能講故事，上不同多中心報告均確認單倍體移植可以獲得與同胞全合非常完善、非血緣相合移植相似的療效。與之對應全面革新，近3年中國造血干細胞移植登記組資料顯示作用，單倍體移植已經(jīng)成為我國排名*的移植類型情況正常，占異基因移植的48%；歐洲骨髓移植登記組（EBMT）資料顯示單倍體移植比例持續(xù)上升技術特點，占異基因移植比例超過10%提高鍛煉。

隨著跨越HLA機制研究不斷進展，未來有望涌現(xiàn)更多單倍體移植模式凝聚力量，并覆蓋更多血液病病種有所提升，從HSCT的"小眾"走向"主流" 。

綜上新的力量，"轉化醫(yī)學"實現(xiàn)促成惡性血液病實驗室前沿進入臨床先進水平，在"醫(yī)學"指導下實踐分層乃至個體化治療，zui后通過完善的"循證醫(yī)學"相關臨床研究實現(xiàn)治療規(guī)范化去創新，這一整套創(chuàng)新體系不僅帶來了血液惡性腫瘤快速進展足夠的實力，給血液病患者帶來了福音，也為其他臨床學科的發(fā)展提供了寶貴的經(jīng)驗借鑒結構。