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AKT E17K突變抑制劑細(xì)胞篩選模型介紹

原載自：www.haibayinye.com[技術(shù)資料頻道] 2021-03-25 瀏覽次數(shù)：3728

AKT系列蛋白是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）依賴的機(jī)制被胞外信號激活。目前發(fā)現(xiàn)AKT家族有三個(gè)成員交流等，分別為AKT1質生產力、AKT2和AKT3。在腫瘤中有意義的突變主要是E17K和Q79K這兩種激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的點(diǎn)突變不斷豐富。

AKT系列蛋白是PI3K/AKT信號通路中核心因子服務品質，PI3Ks能特異性磷酸化磷脂酰肌醇（PI），產(chǎn)生第二信使肌醇類物質(zhì)PIP3綜合措施，PIP3可促使AKT轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上并被PDK1/PDK2活化可靠保障，活化的AKT重新定位到細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核或細(xì)胞內(nèi)其它部位設計標準，磷酸化大量的底物蛋白開展，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。

作用

AKT蛋白突變發揮重要帶動作用，特別是E17K突變會導(dǎo)致ATK蛋白異骋庀?；罨瑢δ[瘤發(fā)生文化價值、發(fā)展形式、轉(zhuǎn)移和耐藥都具有重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)不斷完善，ATK異常激活對腫瘤有以下三種作用：

1. 促進(jìn)細(xì)胞生產(chǎn)和增值數字化，引起細(xì)胞從良性轉(zhuǎn)化為惡性；

2. 促進(jìn)細(xì)胞運(yùn)動和侵襲基礎上，引起腫瘤轉(zhuǎn)移和播散各領域；

3. 抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管生長，促進(jìn)腫瘤血管生長取得顯著成效；

4. 與化療耐藥/內(nèi)分泌耐藥相關(guān)新模式，導(dǎo)致其他藥物治療失敗。

AKT抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀

針對AKT靶點(diǎn)不容忽視，至今國內(nèi)外尚未有產(chǎn)品獲批上市組織了，但已有多家國內(nèi)外藥企布局AKT抑制劑，并已有藥物進(jìn)入臨床3期試驗(yàn)說服力，取得了積極的結(jié)果搶抓機遇。　

1. Ipatasertib是一種泛Akt競爭性抑制劑表示，由Roche與ArrayBioPharma共同開發(fā)全面闡釋。目前正在針對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌和三陰性乳腺癌開展三期臨床實(shí)驗(yàn)。其中轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌治療III期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果已公布競爭力所在，較于Zytiga單藥組引人註目，組合療法沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床益處改善，但在PTEN基因缺失的患者中發展需要，組合療法改善了患者的無進(jìn)展生存期（PFS攻堅克難，6.2個(gè)月 vs 3.7個(gè)月）。三陰性乳腺癌Ⅱ期研究結(jié)果顯示，紫杉醇聯(lián)合口服AKT抑制劑ipatasertib可延長局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的總生率（25.8個(gè)月vs 16.9個(gè)月)雙向互動。

2. Capivasertib是阿斯利康公司研發(fā)的新型的AKT1/AKT2/AKT3抑制劑效率和安，目前正在對三陰性乳腺癌和前列腺癌開展三期臨床實(shí)驗(yàn)。前期已公布的II期數(shù)據(jù)顯示品牌，對PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者深入開展，紫杉醇+Capivasertib具體較好的效果，中位PFS延長了5.6個(gè)月等形式，中位緩解持續(xù)時(shí)間延長了9.8個(gè)月技術的開發。此外，Capivasertib聯(lián)合氟維司群治療內(nèi)分泌治療進(jìn)展后雌激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌II期臨床實(shí)驗(yàn)也獲得陽性結(jié)果提供深度撮合服務，氟維司群+ Capivasertib可顯著延長中位PFS（10.3個(gè)月vs 4.8個(gè)月）服務品質。