RAS蛋白是一種鳥苷三磷酸酶 (guanosine triphosphatases，GTPase)，包括KRAS明確了方向、HRAS標準、NRAS三種亞型著力增加。在人類腫瘤中高質量發展，KRAS突變頻率最高不斷進步，出現(xiàn)在約85%的癌癥中主要抓手。

KRAS蛋白可在激活的鳥苷三磷酸(GTP)結(jié)合狀態(tài)和失活的鳥苷二磷酸(GDP)結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán)體製，以發(fā)揮分子開關(guān)的作用。KRAS突變主要發(fā)生在第12創新科技、13和61位氨基酸服務延伸，破壞GAP（GTPase activating protein）介導(dǎo)的GTP水解，使得KRAS突變蛋白傾向于GTP結(jié)合的激活狀態(tài)具有重要意義。KRAS突變體蛋白與GTP 親和力顯著提高進一步，導(dǎo)致下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路持續(xù)激活精準調控，包括 RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR應用的因素之一、NF-KB等信號通路激活解決，促進細胞增殖和轉(zhuǎn)移，推動腫瘤發(fā)生發(fā)展敢於監督。

Fig 1.KRAS突變


KRAS靶點藥物開發(fā)與耐藥

 

近40年來幅度，由于KRAS突變蛋白與GTP親和力強，胞內(nèi)GTP濃度高重要的作用，KRAS蛋白表面缺乏明顯疏水口袋等原因貢獻，導(dǎo)致KRAS突變被認為是“不可成藥”靶點，直到2013年Shokat等人在《Nature》報道了第一個KRAS G12C共價抑制劑compound 12穩中求進，2019年安進和Mirati Therapeutics公司開發(fā)出兩款進入臨床試驗的KRAS G12C抑制劑AMG510和MRTX-849統籌。KRAS突變以第12位甘氨酸的突變尤為常見，突變形式包括KRAS G12C協同控製、 KRAS G12D和KRAS G12V等振奮起來。

近年來開發(fā)的KRAS G12C共價抑制劑AMG510、MRTX849等可特異性共價結(jié)合非活性形式KRAS G12C試驗，通過影響KRAS G12C蛋白在非活性和活性形式間的轉(zhuǎn)變勞動精神，抑制KRAS G12C活性，從而達到抗腫瘤的目的製度保障。

Fig 2.  KRAS G12C共價抑制劑作用機制

安進公司的AMG510（sotorasib）已于2021年批準上市預下達，而Mirati Therapeutics公司adagrasib(MRTX849）用于KRAS G12C突變NSCLC患者被授予突破性療法認定。許多接受KRAS G12C抑制劑治療的癌癥患者觀察到了臨床獲益統籌推進，但大多數(shù)患者最終還是出現(xiàn)了對單藥治療的獲得性耐藥方案，因此解KRAS G12C抑制劑的固有耐藥性和獲得性耐藥機制，對于最大限度地發(fā)揮其治療潛力至關(guān)重要了解情況。