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技術文章 / article
老靶點迭代突破創(chuàng)新：Her2靶點細胞模型
原載自：www.haibayinye.com[技術資料頻道] 2022-05-31 瀏覽次數(shù)：2169
2022年的ASCO會議即將召開技術特點，從已公布的部分摘要來看Her2靶點將再次成為本次會議焦點之一競爭力。阿斯利康/第一三共、spectrum科技實力、百濟神州處理、康寧杰瑞、科倫藥業(yè)在此基礎上、榮昌生物助力各行、樂普生物等各藥企采用不同的技術路線治療Her2陽性腫瘤，陸續(xù)公布的臨床數(shù)據(jù)均有較好療效，值得重點關注確定性。
Fig 1. Her2 Positive Cancer
HER2簡介
Her2是一個發(fā)現(xiàn)較早的致癌基因更加廣闊，1984年被Schechter等人發(fā)現(xiàn)，近40年來該靶點的作用機制講故事、藥物和新療法不斷被發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新不斷發展，取得了巨大的進步，也是有著巨大潛力的藥物靶點自動化方案。HER蛋白家族由EGFR (ERBB1/HER1)緊密協作、Her2(ERBB2)、HER3 (ERBB3)和HER4 (ERBB4)四個高度同源的蛋白成員組成線上線下，控制細胞生長發揮重要作用、存活分化和遷移。Her2胞外域沒有已知的配體數據顯示，通過形成同源或異源二聚體而被激活高質量。二聚體導致細胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的酪氨酸激酶殘基磷酸化，從而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信號通路記得牢，導致細胞周期進展註入了新的力量、細胞分化和增殖等。因此服務好，Her2過表達/突變與許多上皮細胞癌癥的惡性化程度關系密切新趨勢，近年來其Her2抗體藥物以高特異性、有效性和安全性等優(yōu)勢共謀發展，在腫瘤治療中取得了新的突破學習。
Her2在臨床上目前發(fā)現(xiàn)主要有兩類致病機制：
1. Her2基因擴增導致的蛋白高表達，主要發(fā)生在約20%-25%的乳腺癌（稱Her2 陽性乳腺癌）以及部分胃癌聽得懂、胃食管交界處癌應用優勢、膽道癌、結(jié)直腸癌全方位、非小細胞肺癌和膀胱癌等高效節能。
2. Her2突變，包括Her2點突變和Her插入突變大局，其中較重要的是Her2 exon20 插入突變新創新即將到來，常見于非小細胞肺癌（NSCLC），占比約為2.27%主動性，Her2 A775_G776insYVMA ,G776delinsVC和P780_Y781insGSP這3種插入突變最為常見創造性。
HER2靶點藥物現(xiàn)狀
目前已有多個靶向Her2藥物上市，2021年全球銷售規(guī)模超過126億美元道路。其中trastuzumab（曲妥珠單抗）和pertuzumab（帕妥珠單抗），Her2 ADC藥物如阿斯利康/第一三共的trastuzumab emtansine（恩美曲妥珠單抗）增長趨勢較為顯著。
Table 1. 藥物研發(fā)現(xiàn)狀
從在研藥物看指導，國外的Roche競爭力，takeda，NantCell進一步完善，3SBio集聚，Biocad，Chugai Pharmaceutical調整推進，EirGenix狀況，Immunwork，Marker Therapeutics機製，Refuge Biotechnologie都有處于臨床研發(fā)階段的藥物全過程；國內(nèi)的科倫藥業(yè)、齊魯制藥探討、康寧杰瑞不負眾望、海正、恒瑞醫(yī)藥明確相關要求、復宏漢霖重要意義、百濟神州、康緣深化涉外、正大天晴體系、樂普生物等也在該靶點進行布局。其中值得關注的是開展試點，百濟神州的ZW25雙抗共創輝煌，科倫藥業(yè)的A166ADC藥物，康寧杰瑞的KN026雙抗進一步，樂普生物的MRG002ADC藥物大部分。此外，特別值得關注Her2 exon20插入藥物新進展實際需求，武田制藥的mobocertinib是一種EGFR和Her2 exon20插入突變（雙靶點）強效小分子酪氨酸激酶抑制劑解決方案，Her2 exon 20插入突變小分子治療的空白。
Table 2. 在研藥物表
隨著技術進步和研究創(chuàng)新善謀新篇，Her2 ADC增產、雙抗、CAR-T等各具特色的新型藥物仍在不斷涌現(xiàn)方法。Her2靶點治療領域不斷拓展行動力，Her2陽性乳腺癌的優(yōu)勢領域外，其他適應癥如胃癌切實把製度，胃食管交界處癌保供，尿路上皮癌也陸續(xù)獲批自行開發。因此，Her2藥物研究和臨床治療的迭代創(chuàng)新遠未達到瓶頸責任，突破和變革將繼續(xù)前行應用情況。
HER2靶點細胞模型
針對Her2靶點機制研究和新藥開發(fā)的需求，科佰生物推出一系列Her2靶點藥篩細胞模型組建，部分數(shù)據(jù)展示如下
CBP73110 Her2 WT/BaF3
Fig 4. Anti-proliferation assay of two reference compounds on the Ba/F3_HER2 WT Stable Cell line.
CBP73319 Her2 L755S/BaF3
Fig 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 Her2 L755S (C1).
CBP73184 Her2 A775_G776insYVMA/BaF3
Fig 6. Anti-proliferation assay of two reference compounds on the Her2 A775_G776insYVMA/BaF3 Stable Cell Line.
CBP73244 Her2 P780_Y781insGSP/BaF3
Fig 7. CTG Proliferation Assay of BaF3 Her2 P780_ Y781insGSP (C22).
CBP75003 MC38-HER2
Fig 8. Recombinant MC38-Her2 stably expressing Her2.
CBP75004 CT26-HER2
Fig 9. Recombinant CT26-Her2 stably expressing Her2.
