在2021年的PD-1抑制劑銷售排名中分析，前6款藥物占據(jù)銷售額的99.61%表示，分別是信迪利單抗（30.97%）、卡瑞利珠單抗（28.25%）非常激烈、帕博利珠單抗（14.52%）競爭力所在、替雷利珠單抗（12.31%）、納武利尤單抗（7.35%）領域、特瑞普利單抗（6.48%）溝通機製。也就是說(shuō)從第7款PD-1抑制劑開(kāi)始，幾乎連湯也喝不到了註入新的動力。

Fig 1. 前6款PD-1藥物的銷售占比

毫無(wú)疑問(wèn)顯示，PD-1/PD-L1是個(gè)百年難遇的好靶點(diǎn)，針對(duì)PD-1/PD-L1的抑制劑內(nèi)卷效率和安，我們需要尋找破局的方式設計能力，可以簡(jiǎn)單分為如下幾種：

1. 針對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的耐藥繼續(xù)開(kāi)發(fā)；

2. 針對(duì)PD-1/PD-L1開(kāi)發(fā)小分子藥物深入開展，畢竟小分子的組織通透性更好更為一致；

3. 開(kāi)發(fā)PD-1/PD-L1的雙抗，甚至三抗空間廣闊，據(jù)悉康方PD-1/CTLA-4雙抗新藥開(kāi)坦尼在2022年半年銷售額高達(dá)5.46億至關重要；4. 面對(duì)自身免疫疾病的市場(chǎng)，開(kāi)發(fā)PD-1的agonist藥物服務品質。今天我們主要圍繞PD-1的agonist來(lái)展開(kāi)的發生。

Fig 2. PD-1/PD-L1的雙面性

PD-1的agonist會(huì)抑制免疫系統(tǒng)衛(wèi)士T細(xì)胞的功能和增殖發力，防止免疫系統(tǒng)作用過(guò)于強(qiáng)大殺傷人體優勢領先。與PD-1抑制劑大火相反，PD-1激動(dòng)劑對(duì)于自身免疫治療藥物的需求卻至今都未得到滿足共創美好，現(xiàn)在還屬于藍(lán)海市場(chǎng)推動並實現，不過(guò)入局者已經(jīng)開(kāi)始增多。

首先是跨國(guó)制藥公司，如禮來(lái)優化程度、默沙東積極性、百時(shí)美施貴寶、強(qiáng)生不斷豐富，它們已經(jīng)在PD-1激動(dòng)劑的研發(fā)上投入了不少時(shí)間和金錢(qián)實施體系，不過(guò)暫時(shí)仍沒(méi)有取得突破。其中各有優勢，進(jìn)度最快的是禮來(lái)的PD-1激動(dòng)劑LY3462817效果較好，其針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床研究已進(jìn)入到Ⅱ期。百時(shí)美施貴寶子公司新基的PD-1激動(dòng)劑CC-90006核心技術體系，雖然早在2019年就完成了臨床Ⅰ期研究與時俱進，但此后項(xiàng)目便沒(méi)了進(jìn)展。默沙東的PD-1激動(dòng)劑則是通過(guò)并購(gòu)而來(lái)初步建立。去年2月默沙東斥資18.5億美元收購(gòu)Pandion綜合運用，獲得了兩款PD-1激動(dòng)劑。一款是全身性PD-2抑制劑PT627的方法，另一款則是局部 PD-1激動(dòng)劑PT001實事求是，前者具有水溶穩(wěn)定性，可以全身給藥落到實處，后者則可以局部給藥服務水平。

其次押注PD-1激動(dòng)劑的則是小型生物技術(shù)創(chuàng)新公司。ANAPTYSBIO公司的Rosnilimab技術創新，目前該藥物已經(jīng)啟動(dòng)了一項(xiàng)隨治療中度至重度斑禿的2期試驗(yàn)處理方法，預(yù)計(jì)2023年上半年獲得臨床結(jié)果。

國(guó)內(nèi)方面持續向好，則少有藥企布局PD-1激動(dòng)劑的習慣，基本仍扎堆開(kāi)發(fā)PD-1抑制劑。主要原因在于后者的研發(fā)難度和風(fēng)險(xiǎn)比前者要高得多進展情況。主要原因是1.在激活免疫檢查點(diǎn)這條道路上的積極性，并沒(méi)有太多的成功經(jīng)驗(yàn)可以借鑒；2.在激活免疫檢查點(diǎn)治療自身免疫性疾病這方面至關重要，還有許多問(wèn)題沒(méi)有找到答案不久前；3. PD-1激動(dòng)劑的潛在的脫靶效應(yīng)帶來(lái)的副作用也值得關(guān)注。