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技術(shù)文章 / article
聚焦靶點(diǎn)BRAF——BRAF相關(guān)突變細(xì)胞強(qiáng)勢(shì)登場(chǎng)
原載自：www.haibayinye.com[技術(shù)資料頻道] 2024-05-16 瀏覽次數(shù)：1767
Background
BRAF屬于RAF家族，RAF-家族包含3個(gè)成員，其中還有ARFA基因以及CRAF基因今年。BRAF是最重要的原癌基因之一傳承，負(fù)責(zé)編碼一個(gè)傳遞細(xì)胞信號(hào)的RAF激酶蛋白深刻變革，該蛋白屬于RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路（即MAPK/ERK通路）的一部分應用提升。
BRAF基因改變?yōu)锽RAF突變非常完善、BRAF激酶區(qū)復(fù)制和BRAF融合三種高效流通。BRAF突變最初在黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)調解製度，隨后在結(jié)直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌和肺癌等多種腫瘤中檢測(cè)出BRAF突變功能。在中國人群中肺癌BRAF KDD比例為0.03%應用的因素之一，BRAF融合的比例為0.04%。在NSCLC中預期，BRAF激酶區(qū)復(fù)制（BRAF KDD）和BRAF融合比較罕見敢於監督，不到0.5%，BRAF突變率為1.5%~5.5%結構，其中以BRAF V600突變最為常見重要的作用，占所有BRAF突變類型的30%~50%貢獻。BRAF突變是晚期NSCLC患者的不良預(yù)后因子之一。
BRAF突變根據(jù)活化的機(jī)制不同穩中求進，分為三種類型：
1. Ⅰ類BRAF基因改變(BRAF V600 D/E/K/R/M突變)統籌，可導(dǎo)致強(qiáng)烈激活BRAF激酶活性，對(duì)EGFR靶向治療不敏感勇探新路，對(duì)BRAF單體抑制劑（達(dá)拉非尼單產提升，維羅非尼和康奈非尼）或MEK抑制劑（曲美替尼，比美替尼和考比替尼）或二者聯(lián)合方案敏感 試驗。
2. Ⅱ類BRAF基因改變 ( K601勞動精神、L597、G464 和 G469等以及BRAF激酶區(qū)復(fù)制和BRAF融合）製度保障，不需要依賴RAS的表達(dá)激活保供，對(duì)BRAF二聚體抑制劑（Lifirafenib，LY3009120和LXH254）或MEK抑制劑或二者聯(lián)合方案敏感進行部署。
3. Ⅲ類BRAF基因改變（G466、N581應用情況、D594 和 D596等）保護好，該類突變使BRAF失去激酶活性，需要依賴上游RAS的表達(dá)激活表現，BRAF抑制劑±MEK抑制劑或BRAF二聚體抑制劑±MEK抑制劑或MEK抑制劑無效特點，可能對(duì)EGFR單抗敏感。
研發(fā)現(xiàn)狀
BRAF作為抗腫瘤治療中一個(gè)熱門的分子靶點(diǎn)結論，盡管目前已有20多項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中和諧共生，但是其中Ⅱ、Ⅲ期研究仍然較少適應性強，高效的靶點(diǎn)抑制劑值得進(jìn)一步探索技術交流。對(duì)于甲狀腺腫瘤、非小細(xì)胞等腫瘤患者來說拓展，成為了常見以及必須檢測(cè)的突變基因創造更多，可見其重要性。
靶向抑制BRAF蛋白的藥物不斷進步，目前根據(jù)其作用機(jī)制分為2類工藝技術，一類是廣譜的RAF激酶抑制劑，對(duì)RAF各亞型規模、其他激酶如KIT近年來、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)等也有抑制，具有抗腫瘤及抗血管生成作用發展目標奮鬥，對(duì)于BRAF的突變體的類型無特殊要求技術先進。例如索拉菲尼(Sorafenib)更多的合作機會。
第二類是BRAF V600E抑制劑，對(duì)BRAF尤其是BRAF V600E有很高的抑制活性,代表為威羅菲尼研學體驗、達(dá)拉菲尼建設項目、康奈菲尼等。
針對(duì)該突變目前已有多種藥物可用落實落細，但是更精準(zhǔn)的靶向藥物還在研發(fā)中相結合，開發(fā)新型 BRAF 及 MEK 抑制劑、靶向聯(lián)合免疫治療製高點項目、EGFR-TKI 聯(lián)合 D+T 三靶治療獲得性 BRAF V600E 突變等是未來努力的方向為產業發展。
而對(duì)于BRAF基因融合突變驅(qū)動(dòng)的肺癌，目前仍缺乏有效治療方式有所增加。
BRAF靶點(diǎn)藥物細(xì)胞篩選模型
針對(duì)BRAF靶點(diǎn)藥物開發(fā)研究的需求各項要求，科佰開發(fā)了多種BRAF靶點(diǎn)相關(guān)的藥篩細(xì)胞模型，模擬體內(nèi)相關(guān)作用機(jī)理越來越重要的位置，可快速便捷篩選候選藥物新技術、體外活性檢測(cè)以及放行階段的QC檢測(cè)。
部分細(xì)胞sanger測(cè)序結(jié)果展示
Figure 1. Sanger of different BRAF cells.
Figure 2. CTG proliferation assay of different BRAF cells.
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