B細(xì)胞受體（BCR）信號通路在成熟B細(xì)胞惡性腫瘤的發(fā)生和進展中起著核心作用，例如慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）重要作用、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）大力發展、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）設計能力、濾泡性淋巴瘤（FL）或華氏巨球蛋白血癥（WM）再獲。BCR信號通路中的激活突變常見于DLBCL促進進步、FL或WM意向；而在CLL和MCL中一般會缺失意料之外，但BCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)被組成性激活，并且是其發(fā)病機制的關(guān)鍵參與者發展空間。

細(xì)胞表面免疫球蛋白本身不具有任何激酶活性效果。它與二硫化物連接的異二聚體Igα和Igβ（CD79A有所應， CD79B）非共價連接。經(jīng)過識別和抗原結(jié)合后合作關系，BCR開始聚集并改變其構(gòu)象著力提升，造成Igα和Igβ細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域上酪氨酸的激活基序（ITAM）的磷酸化。這種磷酸化由Src家族激酶LYN介導(dǎo)傳遞，為脾酪氨酸激酶（SYK）創(chuàng)造了一個對接位點融合。然后，活化的SYK磷酸化B細(xì)胞接頭蛋白（BLNK）相關性，BLNK是一種有助于募集其他分子（如布魯頓酪氨酸激酶（BTK））的接頭蛋白規劃。BCR刺激還導(dǎo)致LYN和SYK磷酸化共受體CD19和PI3K銜接蛋白 BCAP，然后激活磷酸肌醇 3-激酶（PI3K）可以使用，導(dǎo)致PIP3產(chǎn)生進入當下。

Figure 1：BCR信號通路

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是BCR通路的關(guān)鍵酶之一。BCR信號啟動后效高化，BTK磷酸化并激活磷脂酶Cγ2 （PLCγ2）新體系，進而激活NF-κB。BTK突變最初是在x連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）患者中發(fā)現(xiàn)的創造。BTK在CLL不難發現、MCL、DLBCL和其他類型淋巴瘤中的進一步研究使其成為治療癌癥的有利靶點設備製造。此外發展需要，BTK已被證明在toll樣受體介導(dǎo)的感染因子識別和Fc受體信號傳導(dǎo)中起作用。其中管理，F(xiàn)c受體信號在BTK信號傳導(dǎo)中尤為重要顯示。肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞效率和安、單核細(xì)胞設計能力、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞在炎癥和過敏反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，這些炎癥和過敏反應(yīng)是由高親和力IgE受體（FcεRI）交聯(lián)引起的深入開展，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路更為一致，導(dǎo)致脫顆粒和釋放組胺和其他促炎細(xì)胞因子。因此技術的開發，自身免疫條件下的組成型BTK激活導(dǎo)致FcεRI的激活研究與應用。除此之外，免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞上的Fcγ受體（FcγR）也在腫瘤特異性抗體介導(dǎo)的涉及BTK的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用不斷發展。BTK還被發(fā)現(xiàn)是NLRP3炎性體的直接調(diào)節(jié)劑積極影響。

2013年，第一代BTK抑制劑Ibrutinib（伊布替尼）已被批準(zhǔn)用于治療 CLL集成、MCL重要手段、WM 和邊緣區(qū)淋巴瘤 （MZL），它與BTK活性位點的半胱氨酸殘基形成共價鍵穩定性，封閉了ATP結(jié)合口袋像一棵樹，從而阻斷BTK的酶活性。雖然它是一種強效藥物去突破，但它存在脫靶效應(yīng)能運用，并且相當(dāng)多的患者對治療產(chǎn)生耐藥性或毒性而停止治療。第二代的BTK抑制劑（如Acalabrutinib等）在保持高選擇性的同時智能設備，減少了脫靶效應(yīng)不可缺少，提高了安全性和療效。但第一代和第二代的抑制劑都屬于不可逆抑制劑特點。BTK共價抑制劑治療后常會產(chǎn)生耐藥積極回應，部分耐藥機制為BTK 基因產(chǎn)生耐藥突變導(dǎo)致，其中最常見的耐藥突變?yōu)镃481位的氨基酸突變?yōu)镾又進了一步。Pirtobrutinib是由禮來研發(fā)的獲批上市的非共價的第三代BTK抑制劑多種場景，它通過非共價、非C481依賴的結(jié)合阻斷BTK的ATP結(jié)合位點規劃，從而克服由C481S導(dǎo)致的共價BTK抑制劑耐藥機制擴大公共數據，另外包括fenebrutinib，Nemtabrutinib等也屬于同一類型的三代非共價抑制劑帶動擴大。除了上述共價或非共價BTK抑制劑外核心技術體系，為了進一步提高藥效和克服耐藥，近年來一些藥企也在開發(fā)針對BTK靶點的PROTAC藥物持續發展，下表為部分在研的BTK抑制劑以及PROTAC藥物必然趨勢。