越來越多的證據(jù)表明特性，天然或誘導產(chǎn)生的免疫反應(yīng)能夠有效針對腫瘤抗原產(chǎn)生反應(yīng)充分發揮，從而殺傷腫瘤細胞完善好。臨床試驗也表明，腫瘤組織間隙的免疫細胞浸潤能夠促進癌癥患者的治療效果去完善。研究者們通過尋找在不同腫瘤組織中浸潤的淋巴細胞的類型橋梁作用、功能和空間分布等信息，能夠改善針對癌癥患者的診斷與治療方案的設(shè)計求索。伴隨這些臨床試驗的進展讓人糾結，研究者們對癌癥的"免疫監(jiān)視（immunosurveillance）"現(xiàn)象開始越來越關(guān)注，即在除了少數(shù)特殊的環(huán)境下穩定發展，腫瘤細胞能夠被其特異性的免疫細胞殺傷基石之一。而上述的"特殊環(huán)境"指的是腫瘤微環(huán)境（TME）或癌癥的免疫編輯作用造成免疫耐受性的細胞的產(chǎn)生。

      過去幾十年來能力建設，癌癥的免疫療法取得了突飛猛進的發(fā)展模樣，"免疫監(jiān)視"這一概念在臨床上產(chǎn)生了巨大的現(xiàn)實意義。目前位于免疫療法的"免疫檢查點阻斷劑"對于很多癌癥服務，尤其是惡性且化學藥物耐受性癌癥的治療中有著明顯的效果狀態。其中，效果zui顯著的是"cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4 （CTLA-4）"以及"programmed cell death 1 （PD-1）"兩類免疫檢查點阻斷劑指導。

CTLA-4 與PD-1阻斷劑的抗癌原理

       早期廣泛認同，在T細胞信號調(diào)控領(lǐng)域的研究者們發(fā)現(xiàn)了一類叫做Ctla4的基因國際要求，在T細胞激活的狀態(tài)下，該基因能夠表達CTLA-4蛋白鍛造。CTLA-4與T細胞的共刺激因子CD28具有很高的結(jié)構(gòu)同源性競爭激烈。功能上，CTLA-4與CD28類似改善，都能夠與抗原呈遞細胞表面的B7（CD80 & CD86）結(jié)合空白區，而且前者的結(jié)合能力明顯更強。之后信息化，研究者們發(fā)現(xiàn)CTLA-4與B7的結(jié)合能夠有效阻斷T細胞與APC的相互作用形勢，從而抑制T細胞的激活。這一發(fā)現(xiàn)意味著：CTLA-4的活性一旦被人為抑制取得明顯成效，則能夠讓T細胞充分地激活約定管轄，這對于腫瘤免疫反應(yīng)具有正面的調(diào)控作用。

       許多前臨床期的研究都證實了這一假設(shè)創新的技術，而且導致一類叫做"ipilimumab"的特異性識別CTLA-4的單克隆抗體的產(chǎn)生并且應(yīng)用于癌癥的臨床治療試驗中發揮。除了促進共刺激因子的識別之外，靶向CTLA-4的抗體還能夠清除體內(nèi)腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）快速增長。由于腫瘤微環(huán)境中的Treg細胞能夠抑制腫瘤抗原特異性T細胞免疫反應(yīng)開放以來，而且其表面表達大量的CTLA-4蛋白，因此這一靶向抗體的刺激能夠有效激活腫瘤微環(huán)境中的T細胞免疫反應(yīng)穩步前行，從而提高機體對腫瘤細胞的清除能力結構不合理。

       PD-1與CTLA-4都表達于激活的T細胞表面動手能力。PD-1的激活能夠下調(diào)T細胞激活后TCR傳遞的胞內(nèi)信號逐步改善。PD-1有兩類天然受體，PD-L1與PD-L2提升。PD-L2主要表達于抗原呈遞細胞表面大大提高，而PD-L1則廣泛表達于多種細胞類型，包括腫瘤細胞研究成果、免疫細胞取得了一定進展、上皮細胞、內(nèi)皮細胞等等體驗區。研究表明增多，PD-L1的表達受到IFN-g的調(diào)節(jié)，而這一效應(yīng)能夠幫助腫瘤細胞逃離免疫監(jiān)視有望。另一方面進一步推進，PD-L1能夠與T細胞表面的CD80分子結(jié)合，這使得該分子相關(guān)的信號調(diào)節(jié)變得更加更加復雜方案。

已知的免疫檢查點藥物

      如今應用的選擇，已經(jīng)有4種免疫檢查點阻斷劑得到了FDA的批準：1十大行動、上文提到的CTLA-4單抗ipilimumab，用于治療惡性的黑色素瘤患者背景下；2綜合措施、一類PD-1阻斷性單抗pembrolizumab，用于治療惡性的黑色素瘤患者以及表達PD-L1的非小細胞肺癌患者自然條件；3設計標準、靶向PD-1的單抗nivolumab，用于治療惡性的黑色素瘤患者以及表達PD-L1的非小細胞肺癌患者互動互補，且對常規(guī)化療沒有反應(yīng)的癌癥患者以及惡性的腎癌患者也有效充分發揮；4、靶向PD-L1的單抗atezolizumab成就，用于治療晚期或惡化的重要方式、對常規(guī)化療沒有反應(yīng)的尿道腫瘤患者。這些獲批的藥物在將來可能能夠應(yīng)用于更多癌癥類型的治療系統，同時也會有其它的免疫檢查點阻斷劑的加入非常重要。

免疫檢查點阻斷劑在癌癥治療中的局限性

       雖然以上藥物在臨床應(yīng)用中取得了明顯的治療效果，但事實上大部分癌癥患者對免疫檢查點阻斷劑都沒有陽性反應(yīng)空間廣闊，或者由于副作用的存在而不得不停止使用營造一處。對于ipilimumab來說，它的臨床治療陽性反應(yīng)率僅有15%知識和技能；針對PD-1-PD-L1信號的相關(guān)藥物陽性比例很少超過40%取得顯著成效。總之，目前有兩類問題需要解決：

1實現、為什么不同的患者對于免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)有如此明顯的差別不容忽視？

2、如何才能進一步擴大免疫檢查點阻斷劑的廣譜性服務體系，使之成為對大多數(shù)癌癥患者均適用的治療選項說服力？針對這兩大問題，我們需要了解腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)內(nèi)在機制效高化。

限制腫瘤免疫檢查點療法的因素分析

1. 來自腫瘤微環(huán)境的影響新體系。

       如今，我們普遍認為癌癥細胞傾向于與組織周圍的基質(zhì)創造、基質(zhì)細胞以及免疫細胞協(xié)同分化不難發現，并共同作用導致腫瘤微環(huán)境的形成。腫瘤微環(huán)境能夠促進慢性炎癥反應(yīng)設備製造，抑制免疫反應(yīng)以及促進腫瘤組織的血管生成作用發展需要。

       T細胞要想完成對腫瘤的“免疫監(jiān)視”作用，需要完成三個步驟：

       1. 被外周淋巴結(jié)中的腫瘤特異性樹突狀細胞激活信息化；

       2. 通過腫瘤血管以及層層的屏障到達腫瘤組織方式之一；

       3. 識別并殺傷腫瘤細胞生動。

       完成這三個步驟的前提是需要足夠多的腫瘤特異性抗原的產(chǎn)生。

       然而創新能力，癌癥惡化過程中新品技，腫瘤細胞經(jīng)常會阻礙T細胞完成上述三個中的任意一個或多個步驟，從而導致免疫逃逸現(xiàn)象的出現(xiàn)求得平衡。由于T細胞是免疫檢查點療法的核心力量紮實做，因而T細胞活性的阻斷勢必會影響該療法的效果。一些腫瘤微環(huán)境中至關重要，腫瘤細胞表面的PD-L1會上調(diào)提供深度撮合服務。而針對這種類型的癌癥，抗PD-L1的治療效果則十分顯著的發生。色氨酸的代謝是另外一個導致免疫逃逸的機制組成部分。色氨酸能夠被一種由髓系細胞分泌的叫做IDO的酶分解生成犬尿氨酸，而犬尿氨酸被認為能夠抑制T細胞的克隆增殖并促進其發(fā)生失活效應(yīng)以及細胞凋亡新的動力。在一些臨床治療中的過程中，結(jié)合PD-L1阻斷劑與IDO阻斷劑的聯(lián)合治療手段效果明顯高于單獨使用PD-L1，這也間接證明了上述觀點廣泛關註。

       腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細胞能夠阻止T細胞與癌細胞的直接接觸促進進步。研究表明，腫瘤微環(huán)境中的某些成分能夠通過表觀遺傳修飾的方式下調(diào)T細胞中Cxcl9以及Cxcl10的表達優勢領先，這一效應(yīng)會導致T細胞難以跨越屏障進入腫瘤微環(huán)境中對癌細胞進行殺傷迎來新的篇章。此外，由于腫瘤微環(huán)境中缺少能夠表達IFN-g的DC推動並實現，因此T細胞的激活會受到明顯的影響蓬勃發展。研究表明，如果人為地提高腫瘤相關(guān)DC與T細胞互作時IFN-g的表達水平重要的角色，而能夠有效促進激活的T細胞向腫瘤組織的遷移開放要求。

2. 來自癌細胞本身的影響

       癌細胞內(nèi)源性的信號也參與了免疫逃逸的效應(yīng)向好態勢。研究表明黑色素瘤細胞中癌基因WNT-b-catenin的表達能夠抑制ILC與CD103+ DC向腫瘤微環(huán)境中的浸潤平臺建設，這一過程主要是由于趨化因子CCL4的缺失。其它一些基因貢獻力量，例如PI3K使用、STAT、EGFR等的失活突變也能夠?qū)е掳┘毎麑δ[瘤檢查點阻斷劑療法的耐受效應(yīng)的產(chǎn)生發行速度。

       造成癌細胞的耐受現(xiàn)象的出現(xiàn)更加堅強，主要原因包括癌細胞本身的突變；微環(huán)境中的特殊炎癥狀態(tài)對癌細胞代謝信號調(diào)控的影響性能；死亡細胞相關(guān)分子（DAMP）的刺激對癌細胞的影響等等初步建立。

3. 其它因素

       除了腫瘤微環(huán)境以及癌細胞內(nèi)源信號的特征以外綜合運用，患者的其它一些生理特征也造成了免疫療法效應(yīng)不佳的結(jié)果。其中包括年齡的方法、HLA類型實事求是、遺傳背景、飲食與代謝差異以及慢性感染病史等落到實處。

腸道微生物促進癌癥免疫療法的治療效果

       越來越多的證據(jù)表明服務水平，人體的細胞數(shù)量遠遠不及機體寄生的微生物，其中大部分微生物存在于腸道中技術創新。通過高度的共生化互作處理方法，腸道的益生菌能夠調(diào)節(jié)機體的生理狀態(tài)，并使之達到*水平持續向好。腸道微生物參與調(diào)節(jié)了宿主的營養(yǎng)代謝習慣，排毒反應(yīng)，抗感染進展情況，調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)以及促進免疫與神經(jīng)系統(tǒng)的成熟導向作用。而人體也為這群微生物提供了充足的養(yǎng)分，適宜的生活環(huán)境應用的選擇∈笮袆?？傊c道微生物促進了人體遺傳與代謝多樣性的形成創新延展。

       由于體內(nèi)大量微生物的存在強化意識，而同時宿主又必須對病原體有足夠的免疫監(jiān)視能力，因此基本情況，腸道微生物與免疫系統(tǒng)在長期的進化過程中產(chǎn)生了高度的默契現場。這種穩(wěn)態(tài)一旦遭到破壞，會引發(fā)一系列的自體免疫疾病力量，例如肥胖我有所應、糖尿病、IBD非酒精脂肪肝等等深入實施。很多研究表明至關重要，不同的微生物或其代謝產(chǎn)物能夠調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)。例如效果，腸道的微生物就能夠促進局部的免疫系統(tǒng)中Treg細胞的分化與激活有所應，這也是免疫耐受的形成機制之一。

        臨床治療結(jié)果顯示：化療與放療會導致患者腸道共生菌穩(wěn)態(tài)的紊亂合作關系；反之著力提升，腸道的微生物菌群也能正向或反向地干預(yù)癌癥治療的效果（通過藥物干預(yù)或免疫調(diào)節(jié)等方式）。具體地，目前腸道微生物參與的抗癌免疫調(diào)節(jié)作用已經(jīng)被用于輔助癌癥的化學治療融合∩钊腙U釋；熕幬颿yclophosphamide能夠促進多種格蘭氏陽性菌從腸道向淋巴結(jié)遷移，并進一步促進Th-17的分泌完成的事情。臨床結(jié)果也表明提高，健康的腸道微生物對于癌癥的化療效果具有關(guān)鍵的作用。

       就免疫檢查點阻斷劑的癌癥治療來講進入當下，有證據(jù)表明CTLA-4的阻斷療法能夠通過影響上皮間淋巴細胞與腸道表皮細胞的穩(wěn)態(tài)而促進多種擬桿菌屬的菌類的增殖紮實，這些細菌能夠通過影響粘膜處的DC促進抗腫瘤Th1細胞的激活。臨床試驗結(jié)果表明新體系，在接受了ipilimumab治療后投入力度，有患者表現(xiàn)出腸道擬桿菌數(shù)量的上升，也間接證明了上述觀點不難發現。

未來的免疫檢查點阻斷劑發(fā)展方向

       一方面貢獻法治，我們可以通過操縱微生物組對免疫檢查點療法的治療效果增加系統(tǒng)的篩選，找到綜合性的治療方案發展需要；另外攻堅克難，分離對免疫檢查點療法有反應(yīng)的患者體內(nèi)的癌癥微生物組，并進行患者間的移植重要組成部分，以期能夠提高癌癥免疫療法的廣譜性與個體治療效果流程。具體地，我們?nèi)绻軌蛘业酱龠M腫瘤免疫反應(yīng)的微生物抗原結(jié)構(gòu)勃勃生機，并將其作為腫瘤疫苗的組成部分進行研發(fā)助力各業，可能會有意想不到的效果。